Canalicular multispecific organic anion transporter (cMOAT)라고도 부르고
ATP-binding cassette sub-family C member 2 (ABCC2)라고도 부른다.
해당 단백질은 ABCC2 유전자에 의해 암호화되어있다.
1. 이름의 유래
MRP2는 ATP-binding cassette (ABC) transporter라는 superfamily의 멤버이다.
ABC 패밀리엔 ABC1, MDR/TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White 등이 더 있다.
MRP2는 그 중에서도 MRP라는 subfamily에 속해있다.
2. 정체
이 단백질은 다양한 약물 저항성과 연관되어 있다.
이 단백질은 간세포 apical 세관(細管; 얇은 관; canalicular)에서 주로 발현되며
담즙의 수송에 관여한다.
이 단백질의 기질엔 빈블라스틴(vinblastine)같은 약물이 포함되어 있다보니
이 단백질이 존재한다는 것은 포유류 세포에서의 약물 저항성에 기여한다고 볼 수 있다.
또한 MRP2는 proximal renal tubule endothelial cells의 apical membrane에서 발현되며
합성된 작은 유기물들을 분비하는 과정이 수반된다.
apical membrane 뜻 :
(일반적인 외분비샘의 모습)
Apical membrane은 lumen(내강)을 향해 접해있는 세포막을 뜻한다.
Lumen을 향해 있다고 해서 'luminal membrane'이라고도 부른다.
Lumen은 동맥이나 소화관과 같은 관상 구조 내부의 비어있는 공간을 의미한다.
확장된 의미로는 소포체와 같은 세포의 구성 요소의 내부의 비어있는 공간을 의미하기도 한다.
외분비되는 방향의 접선 세포막을 일컫는 용어인 것 같다.
(사구체의 모습)
Proximal tubule이 뭔지 모르겠어서 찾아보니 Wikipedia에서 사진을 찾을 수 있었다.
3. Dubin-Johnson 증후군
MRP2의 돌연변이로 발생하는 환자를 Dubin-Johnson syndrome이라고 한다.
열성으로 유전되며, conjugated hyperbilirubinemia의 특징을 갖는다.
황달(Jaundice)은 혈중 빌리루빈 농도가 높아지는 경우에 발생한다.
황달은 간의 기능이 고장나서 적혈구를 효과적으로 처리할 수 없는 경우에 발생한다.
건강한 신생아에게 정상적으로 나타나며, 대개 자연적으로 사라진다.
다른 연령대에서는 감염 혹은 간 질환의 신호일 수 있다.
간의 기능 고장이라고 하면 간세포에서 만들어진 담즙(bile)의 배출이 원활하지 않은 것이다.
이는 MRP2 단백질이 돌연변이를 일으켜 bilirubin glucuronides의 배출이 원활하지 않아서이다.
4. Iatrogenic Fanconi syndrome
대사된 물질들 중 음전하를 띤 다수의 물질들은 신장에서 제거된다.
이 organic anion들은 혈액에서 renal proximal tubule의 endothelial cells로 운반되는데
여기에 관여하는 단백질이 OAT1 transporter이다.
OAT1은 이름부터가 Organic Anion Transporter 1이다. 정직한 이름..
이렇게 생성된 대사물질(waste molecules)들이 lumen으로 배출될 때에
MRP2 transporter가 관여한다.
많은 약물들이 이러한 메커니즘을 통해 체내에서 제거된다.
어떤 약물들은 MRP2 transporter를 통해서 아주 느리게 배출되는데
이때문에 세포질에 organic anions들이 축적되는 원인이 되기도 한다.
그래서 MRP2 transporter를 저해하는 약물이 투여될 경우
유기음이온(organic anions)들이 renal proximal tubule cell에 축적되는 원인이 될 수 있다.
그런 약물들에는 acyclovir, zidovudine, didanosine, zalcitabine, lamivudine,
stavudine, trifluridine, cidofovir, adefovir, tenofovir 등이 있다.
이들은 모두 OAT1 transporter의 기질들이다.
간혹 이러한 유기음이온 물질들이 미토콘드리아 DNA 합성을 저해하는 경우가 있는데
이런 경우에 iatrogenic Fanconi syndrome을 초래하게 된다.
(iatrogenic : 의사의 부주의로 생기는 병; 의원병(醫原病))
Nucleoside phosphonate adefovir는 MRP2 inhibitor로서 신장 질병과 연관되어 있다.
Tenofovir와 cidofovir 또한 nucleoside phosphonates이며
MRP2를 저해해 Fanconi syndrome을 유발한다.
5. Interactive pathway map
MRP2는 간세포 세포막에 있다.
6. Molecular docking과 MD simulation을 이용해 MRP2의 inhibitor 찾기
(출처: PDB)
MRP1을 타겟으로 한 Molecular docking과 MD 시뮬레이션은
이미 많은 연구자들에 의해 연구가 진행되었다고 한다.
Williamson은 ABCC2에 대한 quercetin glucuronides의 잠재적인 결합 위치를 예측하고
이를 실제 실험과 병행하기도 하였다.
2008년에는 MRP5에 대한 연구에서 이 단백질에 대한 모델이 입증되었다.
또한, 이 단백질의 transmembrane helix와 밀접한 관련이 있는 cGMP의 docking으로
잠재적인 결합위치를 결정하기도 하였다.
Sirisha는 molecular docking을 이용해
dihydropyridine에서 유래한 MRP1 저해제를 찾는 연구를 수행하였다.
여기에 추가적으로 MD 시뮬레이션을 통해
또다른 ABCC 멤버의 잠재적 기질들을 결정하는 연구들이 수행되었고,
그 중에선 MRP1에 대한 커큐민(curcumin)의 저해 효과를 알아보는 연구도 있었다.
MD를 활용해서 MRP2의 잠재적인 결합부위를 찾는 연구도
진행할 수 있을 것으로 보인다!
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